Odnawialne źródło komórek odpornościowych do walki z rakiem — odkrycie naukowców z USC

Zespół z University of Southern California (USC) opisał w czasopiśmie naukowym Cell sposób na uzyskanie potencjalnie odnawialnego źródła komórek odpornościowych, które atakują nowotwory. Kluczowa zmiana w podejściu: badacze pracowali nie na dojrzałych komórkach układu odpornościowego, lecz na ich niedojrzałych poprzedniczkach, które da się namnażać w laboratorium. Wyniki pochodzą z doświadczeń na myszach i na komórkach ludzkich hodowanych w laboratorium — to nie jest terapia dostępna dla pacjentów.

Co dokładnie odkryli naukowcy z USC

Zespół kierowany przez USC Stem Cell skupił się na komórkach zwanych progenitorami granulocytarno-monocytowymi (w skrócie GMP, od angielskiego granulocyte-monocyte progenitors). To niedojrzałe komórki, które w organizmie normalnie dojrzewają do makrofagów i innych komórek odpornościowych chroniących nas przed infekcjami.

Badacze opracowali precyzyjnie zdefiniowaną mieszankę substancji chemicznych, która pozwalała tym komórkom przeżywać i mnożić się w laboratorium przez długi czas. Mieszanka blokowała ich przedwczesne dojrzewanie, więc populacja poprzedniczek pozostawała „odnawialna". Nawet po długim namnażaniu komórki zachowywały swoje cechy molekularne i zdolność do przekształcania się w działające makrofagi.

To odkrycie podważa dotychczasowe rozumienie rozwoju komórek krwi. Zdolność do samoodnawiania się — czyli do wielokrotnych podziałów z zachowaniem własnych właściwości — przypisywano głównie krwiotwórczym komórkom macierzystym, z których powstają wszystkie rodzaje komórek krwi i odporności. Progenitory są o krok dalej w rozwoju i uważano, że mają niewielką zdolność do długotrwałego samoodnawiania.

„Dominował pogląd, że długotrwałe samoodnawianie w układzie krwiotwórczym jest przede wszystkim właściwością krwiotwórczych komórek macierzystych, zdolnych wytworzyć każdy typ komórki krwi lub komórki odpornościowej" — powiedział Qi-Long Ying, profesor biologii komórek macierzystych i medycyny regeneracyjnej w Keck School of Medicine of USC, autor korespondencyjny pracy. „Odkryliśmy, że w odpowiednich warunkach GMP również mogą się samoodnawiać".

Dlaczego makrofagi są trudne w terapii

Makrofagi to jedne z najbardziej wszechstronnych komórek odpornościowych. Ich nazwa pochodzi od greckich słów oznaczających „wielkich zjadaczy" — otaczają i pochłaniają bakterie, uszkodzone komórki i inne niepożądane materiały. Niektóre makrofagi potrafią wnikać do guzów i atakować komórki nowotworowe.

To czyni je obiecującymi kandydatami w leczeniu guzów litych, czyli nowotworów tworzących zbite masy w narządach i tkankach. Istniejące terapie oparte na modyfikowanych limfocytach T (rodzaj komórek odpornościowych) odniosły największe sukcesy w niektórych nowotworach krwi, a guzy lite okazały się znacznie trudniejsze. Makrofagi naturalnie wędrują do tkanek, więc mogą przenikać do guza.

Problem polega na tym, że dojrzałe makrofagi są kłopotliwe w produkcji. Trudno je namnożyć w dużych ilościach poza organizmem, trudno je modyfikować genetycznie i łatwo uszkodzić w trakcie mrożenia oraz przechowywania. Po podaniu często gromadzą się w płucach i wątrobie, zamiast rozprzestrzeniać się po całym ciele, a stosunkowo szybko znikają — co skraca czas działania terapii. Dlatego naukowcy cofnęli się o jeden etap rozwoju komórki.

Receptor CAR, czyli jak nauczyć komórkę rozpoznawać guz

Namnożone progenitory zmodyfikowano genetycznie tak, by nosiły chimeryczny receptor antygenowy (CAR) — sztucznie zaprojektowany „czujnik" na powierzchni komórki, który rozpoznaje konkretny marker molekularny na komórkach nowotworowych i kieruje aktywność komórki odpornościowej w stronę guza. Technologia CAR jest już ważnym elementem immunoterapii nowotworów, głównie w terapiach modyfikujących limfocyty T pacjenta.

Część progenitorów wyposażono dodatkowo w sygnał aktywujący odporność. Jego zadaniem było przyciągnięcie i pobudzenie okolicznych komórek odpornościowych, w tym limfocytów T, aby atak na nowotwór był silniejszy. Co istotne, ten dodatkowy sygnał działał również wtedy, gdy cechy immunologiczne komórek dawcy nie pasowały do cech odbiorcy.

To otwiera drogę do preparatów „z półki" — wytwarzanych wcześniej z komórek dawcy i produkowanych w większych partiach dla wielu pacjentów, w odróżnieniu od terapii spersonalizowanych, które trzeba przygotowywać osobno z komórek każdego chorego.

Metodę niezależnie powtórzył zespół Ravindry Majetiego ze Stanford University, dyrektora Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. „Ta metoda namnażania i inżynierii GMP otwiera drzwi do wielu zastosowań translacyjnych, podobnie jak namnażanie i inżynieria limfocytów T" — ocenił Majeti.

Co pokazały badania na myszach

Po namnożeniu i zmodyfikowaniu progenitorów mysich oraz ludzkich badacze sprawdzili ich działanie u myszy. Podane zwierzętom komórki zasiedliły szpik kostny i inne miejsca odpowiedzialne za produkcję komórek krwi, a następnie wytwarzały tam kolejne zmodyfikowane makrofagi i pokrewne komórki odpornościowe. To zasadnicza różnica wobec podawania dojrzałych makrofagów, które szybko znikają.

• Progenitory z receptorem CAR hamowały postęp choroby zarówno w nowotworach krwi, jak i w guzach litych.
• Efekt był silniejszy, gdy komórki miały jednocześnie receptor CAR i dodatkowy sygnał pobudzający inne komórki odpornościowe.
• W osobnym doświadczeniu dotyczącym przewlekłej choroby ziarniniakowej — dziedzicznego zaburzenia, w którym komórki odpornościowe nie potrafią skutecznie zabijać drobnoustrojów — podanie GMP przywróciło myszom zdolność do walki z infekcją bakteryjną.

Autorzy wyraźnie zaznaczają, że wyniki dotyczące leczenia nowotworów pozostają przedkliniczne, czyli uzyskane przed rozpoczęciem badań na ludziach. Potrzebne są dalsze prace, żeby ustalić, czy zmodyfikowane progenitory są bezpieczne i skuteczne u ludzi — zwłaszcza jeśli mają utrzymywać się w organizmie i produkować komórki odpornościowe przez długi czas.

„Nasze badanie sugeruje, że przyszłość immunoterapii może zależeć nie tylko od projektowania lepszych receptorów CAR, ale też od wyboru właściwego etapu rozwoju komórki" — podsumował Ying. Praca ukazała się w Cell pod tytułem „Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy".

FAQ

Czy to terapia dostępna w Polsce?

Nie. Opisane wyniki pochodzą z laboratorium i z doświadczeń na myszach. Autorzy sami określają rezultaty dotyczące leczenia nowotworów jako przedkliniczne, więc nie jest to metoda stosowana u pacjentów — nigdzie.

Czym są komórki odpornościowe modyfikowane genetycznie?

To komórki układu odpornościowego, do których wprowadzono nowy fragment informacji genetycznej. W tym badaniu dodano instrukcję wytwarzania receptora CAR — „czujnika" rozpoznającego konkretny marker na powierzchni komórek nowotworowych.

Czym GMP różnią się od komórek macierzystych?

Krwiotwórcze komórki macierzyste mogą dać początek każdemu rodzajowi komórek krwi i odporności. Progenitory GMP są dalej w rozwoju i wytwarzają węższy zakres komórek, m.in. makrofagi. Nowość polega na tym, że w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych potrafiły mnożyć się długo, nie tracąc swojej tożsamości.

Dlaczego naukowcy stawiają na makrofagi, a nie na limfocyty T?

Terapie oparte na modyfikowanych limfocytach T najlepiej radzą sobie z niektórymi nowotworami krwi, a guzy lite pozostają dla nich trudne. Makrofagi naturalnie wędrują do tkanek i mogą wnikać do guza, dlatego traktuje się je jako uzupełniające podejście.

Czy odkrycie może pomóc w innych chorobach niż nowotwory?

Doświadczenie na myszach z przewlekłą chorobą ziarniniakową sugeruje możliwe zastosowania w dziedzicznych niedoborach odporności i potencjalnie w chorobach infekcyjnych. To jednak wciąż wnioski z badań na zwierzętach.

Artykuł ma charakter informacyjny i nie zastępuje porady lekarskiej. W sprawach leczenia onkologicznego decyzje podejmuje lekarz prowadzący.